Daniel Stern urodził się w Bethesda w stanie Maryland w rodzinie żydowskiej jako syn Cynthii i Leonarda Sternów. Jego ojciec był pracownikiem opieki społecznej, a matka zarządzała centrum opiekuńczym. Brat David M. Stern jest scenarzystą telewizyjnym. W 1975 został absolwentem szkoły Bethesda-Chevy Chase Senior High School. Podczas studiów w tej szkole wystąpił jako główny bohater w kilku przedstawieniach teatralnych. Grał m.in. z C.C. Baxterem i Jack Lemmonem. Później złożył podanie o pracę w charakterze oświetleniowca na Festiwalu Szekspirowskim w Waszyngtonie, ale został zatrudniony jako statysta. W 1976, po kilku lekcjach aktorstwa w studio Herbert Berghof, Stern wystąpił w roli amerykańskiego żołnierza w przedstawieniu off-broadwayowskim Old Glory Roberta Lowella. Po debiucie filmowym w komediodramacie sportowym Petera Yatesa Uciekać (Breaking Away, 1979), od razu zyskał sympatię w roli zabawnego i wyluzowanego Cyryla. Wkrótce zagrał w komedii romantycznej Alana J. Pakuli Zacznijmy od nowa (Starting Over, 1979) z Burtem Reynoldsem, dramacie Roba Cohena Więzy przyjaźni (A Small Circle of Friends, 1980) z Bradem Davisem i komediodramacie Woody’ego Allena Wspomnienia z gwiezdnego pyłu (Stardust Memories, 1980). Jego przełomową kreacją była dopiero rola młodego żonkosia Laurence’a „Shrevie’a” Schreibera w komediodramacie Barry’ego Levinsona Diner (1982)[6]. W horrorze fantastycznonaukowym C.H.U.D. (1984) wystąpił jako A.J. „Wielebny” Shepherd. W 1985 otrzymał propozycję zagrania Biffa Tannena w filmie Powrót do przyszłości, ale ją odrzucił. Po występie w roli Marva w komedii Kevin sam w domu (1990) i jej sequelu Kevin sam w Nowym Jorku (1992), Phila Berquista, represjonowanego kumpla granego przez Billy’ego Crystala w komedii Złoto dla naiwnych: Z powrotem w siodle (City Slickers II: The Legend of Curly’s Gold, 1994) oraz niesłusznie oskarżonego o morderstwo komiwojażera „Szalonego” Maxa Grabelskiego w komedii przygodowej Przygoda w górach (Bushwhacked, 1995), zaczął być kojarzony z wizerunkiem miłego idioty. Był narratorem, dorosłym Kevinem Arnoldem, pamiętającym swoją młodość w sitcomie ABC Cudowne lata (The Wonder Years, 1988–1993) z udziałem Freda Savage’a, z którym wystąpił w komedii fantasy Małe potwory (Little Monsters, 1989) jako Glen Stevenson, porywczy ojciec Savage’a. Ponadto w animowanym serialu Dilbert użyczył głosu głównemu bohaterowi. Swoich sił próbował też jako reżyser, kręcąc kilka odcinków nadmienionego serialu Cudowne lata i komedii familijnej fantasy Debiutant roku (Rookie of the Year, 1993). W 2012 wystąpił po raz pierwszy na Broadwayu w roli Iana w sztuce Drugie miejsce.